2023-09
兒童用藥掩味技術研究進展
口服給藥方便安全、經(jīng)濟適用，且順應性好，是目前最普遍的給藥方式，一般也是首選的給藥方式，但是許多藥物具有不良口感，在臨床上給患者帶來了極大的不便。如何改善不良口感藥物的適口性，是需要解決的問題。
兒童（尤其是低齡兒童）的吞咽功能不健全，難以吞服片劑、膠囊劑等常規(guī)制劑，較多服用溶液劑、混懸劑等液體制劑以及顆粒劑、微片[1]、口崩片、口溶膜[2]等口腔分散制劑[3-5]，2020年底國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《兒童用藥（化學藥品）藥學開發(fā)指導原則（試行）》[6]列舉了給藥途徑/劑型與年齡的關系示例，并呈現(xiàn)了兒童口服給藥劑型的選擇決策樹。兒童適宜劑型中的活性藥物成分更容易與口腔中的味覺受體接觸并引起不良口感，因此，兒童用藥的掩味需求更加強烈。
如何掩味是兒童用藥制劑設計的重要考量。掩味主要通過降低味蕾直接接觸的藥量（藥物濃度）和（或）改變味蕾對苦味的敏感程度來實現(xiàn)[7]。傳統(tǒng)掩味技術主要有：矯味劑掩味、芳香劑掩味、粉末包衣掩味、微球/微囊掩味、離子交換樹脂掩味、環(huán)糊精包合掩味等。
傳統(tǒng)掩味技術原理及技術優(yōu)缺點[8]：
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傳統(tǒng)掩味技術相應實施案例[8]：
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傳統(tǒng)的掩味方法已日趨成熟，但仍有不足，所以不斷有新型掩味技術出現(xiàn)。以下為近年來新型掩味技術：
1.熱熔擠出
熱熔擠出技術（hot-meltextrusion，HME）可達到增溶、掩味和提高穩(wěn)定性的目的。HME是一種可用于工藝生產(chǎn)的技術，制備簡單，自動化程度高，制備過程中無需溶劑，其獨特的混合機理可使藥物和載體達到分子水平的混合，被運用于制備多種藥物劑型。此技術是將藥物和輔料在適宜的溫度下，通過螺桿的傳送、混合和剪切的作用充分混合，使藥物分散在輔料中，通過輔料對藥物的包埋作用或藥物和輔料分子間相互作用，降低藥物和味蕾的接觸概率而達到掩味的目的。Li等[9]采用HME，將Eudragit ? RL PO作為聚合物載體，制備了阿奇霉素固體分散體，通過HME既解決了阿奇霉素的苦味也改善了其低溶解度的問題。
傳統(tǒng)的掩味技術大多在其適用藥物類型方面有一定的限制，如離子交換樹脂僅適用于水溶性、可解離的藥物；環(huán)糊精僅適用于難溶性藥物。與傳統(tǒng)掩味技術相比，熱熔擠出技術適用的藥物范圍更廣，對水溶性和難溶性藥物均能適用，而且運用了新的設備，即熱熔擠出機，此設備可連續(xù)化操作、易于放大。在制備過程中未添加水或其他有機溶劑，該技術適用于對濕度敏感的藥物且不需考慮溶劑殘留問題；但這種技術不適用于熱敏感藥物、熔點或玻璃化轉(zhuǎn)化溫度（Tg）相差較大的藥物和輔料。熱熔擠出技術也面臨著許多難題亟待解決：無定形的高分子在擠出過程中分子鏈呈伸展狀態(tài)，但之后會在低于其Tg的環(huán)境中保存，使高分子材料有一定“老化”的過程，可能導致藥物的溶出發(fā)生變化；在儲存過程中藥物自身也可能重結晶[10]。
2.熔融制粒
熔融制粒（melt granulation）可以直接得到掩味顆粒，無需包衣過程，可大大節(jié)省人力和物力，將藥物及其他輔料混合后加熱、攪拌、熔融，之后藥物粉末會被黏結成顆粒狀或團塊狀[11]，由于藥物被包封于顆粒中，故而降低了與味蕾接觸的藥量，達到掩蓋其不良味道的目的[12]。1990年代初，Appelegren等發(fā)明了多功能熔融制粒技術，采用該技術制得對乙酰氨基酚掩味顆粒，并進一步制成咀嚼片。Yajima等[13-14]以克拉霉素、單硬脂酸甘油酯和其他輔料用熔融制粒法制備了克拉霉素掩味顆粒。目前，熔融制粒掩味技術已受到較大關注，已成為近幾年研究制劑掩味的重點。
熔融制粒是常用的掩味制粒方法，多使用低熔點的輔料，輔料熔融或軟化后覆蓋在藥物表面。研究表明熔融制粒技術適合用于對熱敏感的藥物，選用低熔點的輔料如各種蠟類、硬脂酸、十八醇等為熔合劑，脂質(zhì)輔料為黏合劑，制得顆粒的掩味效果明顯提高[15]。在制粒過程中，可能存在2種狀態(tài)，低熔點輔料與對熱敏感的藥物均融化，經(jīng)攪拌后形成顆粒，或者低熔點的輔料熔化包裹在藥物表面以達到掩味的效果，所存在的形式見圖1中的形式A和B。
![熔融制粒技術掩味原理的示意[16].png](http://www.jioda.cn/upload/ueditor/20230922/202309221549223623.png "熔融制粒技術掩味原理的示意[16].png")
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3.形成復合物
3.1藥物插層蒙脫石復合物
蒙脫石（montmorillonite，MMT）是膨潤土的主要成分，其具有2:1型的硅酸鹽片層結構，即2層硅氧四面體夾1層鋁氧八面體。由于二價鎂離子和蒙脫石結構中的三價鋁離子同型替換，而使蒙脫石表面帶有負電荷。陽離子通過正負電荷相互作用與片層之間結合而使整個體系維持電荷平衡。由于蒙脫石特殊的帶負電荷的層狀結構使其具有較強的離子交換能力，陽離子藥物可以插入蒙脫石的層間空隙內(nèi)，從而避免直接接觸味蕾而達到掩味的目的[17]。
Oh等[18]制備阿立哌唑-蒙脫石納米復合物，為了進一步提高其掩味效果及藥物溶解度，使用聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯（polyvinylacetal diethylaminoacetate，AEA）包覆復合物。中性pH條件下的體外溶出度試驗表明，在前3 min內(nèi)，AEA涂層的阿立哌唑-蒙脫石納米復合物的藥物釋放量被顯著抑制（<1%），表明該復合物可成功遮蔽阿立哌唑的不良氣味。在pH 1.2模擬胃液中，AEA涂層復合物在3 min內(nèi)基本不溶出，10 min內(nèi)藥物溶出達到80%，前2 h內(nèi)的藥物溶出為95%，因此該復合物既能掩蓋阿立哌唑氣味，又能顯著提高其溶解度。
運用蒙脫石進行掩味具有材料安全，易于獲得，成本低的優(yōu)點，但是其載藥量低，不適合于大劑量苦味藥物及其他類型的藥物；陽離子高分子能夠通過置換作用加速藥物釋放，但是已報道的能夠使藥物快速釋放的高分子材料只有食品添加劑AEA，選擇范圍小。
3.2直鏈淀粉包合物
在水中，玉米或大豆中所含的直鏈淀粉分子鏈能夠自動形成螺旋狀，其螺旋外表面分布著許多羥基，能夠與水分子相互作用形成氫鍵而親水，相反，其螺旋的內(nèi)表面疏水。同環(huán)糊精相似，水難溶性藥物通過疏水相互作用與直鏈淀粉形成包合物而載藥，在腸道淀粉酶的作用下水解淀粉釋放藥物。藥物被包合于螺旋結構中，降低了與味蕾接觸的概率而起到掩味的效果。
Yang等[19]利用直鏈淀粉來包合布洛芬，所形成的包合物納米粒粒徑為30~80nm。此包合物掩味效果良好，在胃中穩(wěn)定，而在小腸液中淀粉酶的作用下能夠緩慢釋放藥物，8h累積釋放約80%的藥物，16h時釋藥完全。運用直鏈淀粉進行掩味，材料安全易得，且由于直鏈淀粉在胃中幾乎不水解，藥物不釋放，而能減少藥物對胃部的刺激。但此方法載藥量低，不適用于水溶性苦味藥物的掩味。
3.3介孔分子篩包合物
硅基介孔分子篩是一類具有2~50nm規(guī)則孔徑的多孔無機固體材料。此類材料比表面積大，具有熱穩(wěn)定性和較好的機械性能，是近年來研究的熱門材料。介孔分子篩的掩味機理是將藥物吸附進內(nèi)部空腔或孔道從而減少藥物接觸味蕾。介孔材料在生物制藥領域得到良好應用是因為以下幾點：（1）介孔可調(diào)節(jié)，容量大，可用來負載劑量較大的藥物或生物活性物質(zhì)；（2）比表面積大，利于吸附藥物；（3）介孔有序分布，使藥物的吸附和釋放具備良好的重復性及均勻度；（4）材料表面含有大量硅羥基，因此可針對孔洞的內(nèi)外表面進行化學修飾，從而達到對載藥及藥物釋。
Wu等[20]將西替利嗪作為苦味模型藥，使用水熱法合成三種不同介孔分子篩材料（MCM-41、MCM-48和HMSS），采用浸漬法制備西替利嗪-介孔分子篩復合物，并通過X射線衍射、傅里葉紅外光譜、氮物理吸附和熱重分析等手段對其進行表征。通過人體口嘗法評測介孔分子篩的掩味性能。結果表明MCM-41、MCM-48和HMSS均具有較大的西替利嗪負載能力，依次為25.12%、32.91%和50.00%。通過介孔分子篩對口腔黏膜和味蕾進行阻隔，可以有效降低西替利嗪的苦味，減少刺激。劉安琪[21]運用浸漬法將鹽酸昂丹司瓊載入到介孔分子篩MCM-41的孔道中形成包合物，最高載藥量可達38%，并將包合物進一步制備成口崩片。體外溶出結果顯示，在60s內(nèi)藥物溶出10%，介孔分子篩孔道中的藥物分子能夠避免與味蕾的直接接觸而達到掩味的目的。
3.4硅酸鎂鋁吸附
硅酸鎂鋁是一種具有吸附藥物能力的黏土材料，可通過吸附作用將藥物嵌入硅酸鎂鋁空隙內(nèi)，阻止藥物與味蕾接觸從而達到掩味效果。Kharb等[22]利用動態(tài)吸附法制備昂丹司瓊（ONS）與硅酸鎂鋁吸附體系。其紅外光譜分析表明硅酸鎂鋁的陽離子基與ONS的陽離子基相互作用或替換，X射線衍射表明所制備的體系結晶度較ONS低，證明二者存在分子間相互作用。Kharb認為ONS吸附于硅酸鎂鋁表面主要是由于靜電相互作用和氫鍵作用，從而使ONS嵌入硅酸鎂鋁層間的空隙；在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中，ONS釋放速率較低，從而達到藥物苦味掩蔽，即藥物于唾液pH中不釋放，導致藥物濃度低于苦味閾值。
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4.苦味抑制劑
4.1苦味受體拮抗劑
苦味受體拮抗劑是指能夠同藥物競爭性地與苦味受體結合從而阻止苦味蛋白釋放的物質(zhì)?？辔妒荏w拮抗劑通常是無味的，結構與相對應的苦味藥物相似，因而能夠與同種受體結合。
Pydi等[23]通過研究苦味受體T2R4的構效關系，發(fā)現(xiàn)脫落酸能夠與T2R4結合而減少奎寧的苦味。由于拮抗劑與受體之間的作用機制尚未研究清楚，篩選藥物相對應的苦味受體拮抗劑時只能通過經(jīng)驗和實驗摸索。一種苦味受體拮抗劑僅能抑制一種或一類藥物的苦味，因此應用范圍有限。
4.2苦味傳導抑制劑
與苦味受體拮抗劑僅能抑制一種或一類藥物的苦味不同，苦味傳導抑制劑是通過阻斷苦味信號傳導下游的通路而掩味，因此對多種苦味藥物均有效。
與傳統(tǒng)的矯味劑相比，苦味抑制劑掩味效果更好，而且低濃度下即可生效，因此十分適用于無法運用大量輔料進行掩味的口腔膜劑；但是許多苦味抑制劑的毒性和安全性尚未清楚，不能作為藥用輔料運用，而且由于苦味抑制劑需先于藥物與苦味受體結合，因此需在服藥前服用而降低了用藥順應性。?
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總結
隨著醫(yī)藥行業(yè)技術和設備水平的不斷精進，在考察藥物質(zhì)量的同時，患者服藥順應性也逐漸成為重要指標，特別是對于兒童患者來說。傳統(tǒng)的掩味方法的運用日趨成熟，新型掩味技術（如：熱熔擠出技術、熔融制粒技術等）也不斷出現(xiàn)。但是由于材料、設備及技術的限制，能夠應用到實際生產(chǎn)的掩味技術非常少。許多不良味道藥物的掩味特性評價指標體系和評價方法有待進一步完善和規(guī)范。各種不同的掩味方法有其優(yōu)勢和限制，在藥物研發(fā)過程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇合適的掩味方法才是關鍵。?
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